Biología de Sistemas y Filosofía del Cáncer

La proteína kinasa Akt (PKB) es un blanco terapéutico atractivo para el tratamiento del cáncer y se sabe que es regulada a través de numerosas modificaciones postraduccionales y es reclutada a diferentes compartimentos subcelulares para cumplir sus funciones. Poco se sabe acerca de cómo una célula determina -ante un determinado estímulo o en condiciones patológicas- cuáles sustratos y qué funciones debe regular Akt. Nuestra hipótesis de trabajo es que el código molecular de Akt, es decir el perfil de modificaciones postraduccionales de Akt, es capaz de determinar la localización subcelular de dicha quinasa y viceversa, de manera dinámica, estableciéndose así el subset de sustratos blanco de Akt y la función o el conjunto de funciones que Akt despliega ante cada estímulo y en cada contexto celular particular. Durante los últimos años, hemos desarrollado una estrategia para la automatización de la adquisición de imágenes, la cuantificación y el análisis de los patrones de localización subcelular de Akt mediante microscopía de fluorescencia. En paralelo, hemos comenzado a analizar la identidad, la localización y el patrón de fosforilación de diversos sustratos de Akt. En este proyecto nos proponemos determinar cuáles son los compartimentos subcelulares en los que se localizan Akt y sus sustratos, cómo son sus patrones de fosforilación en distintas líneas celulares mamarias tanto normales como tumorales y analizar si se puede establecer una correlación entre estas variables y la resistencia/sensibilidad de estas líneas celulares a diversas drogas antitumorales. Nuestro objetivo a largo plazo es determinar qué patrones de modificación y localización de Akt y sus sustratos son útiles para predecir la evolución de tumores mamarios.

Enmarcado en bajo la misma hipótesis de trabajo y objetivo del proyecto anterior, en este plan se proponen los siguientes objetivos específicos (OE):
OE1: Evaluar, en diferentes líneas tumorales mamarias, la localización subcelular de mutantes de Akt1 que presentan alteraciones en su capacidad de ser modificados postraduccionalmente.
OE2: Evaluar el patrón de fosforilación de los sustratos de esta quinasa en las células que expresan dichos mutantes.
OE3: Evaluar el efecto de la sobreexpresión de dichos mutantes en la apoptosis, proliferación, migración, transición epitelio-mesenquimal y resistencia a drogas antitumorales en cada línea celular analizada en el OE1.
OE4: Evaluar, para los casos en que se hayan observado diferencias, si se observa el mismo resultado utilizando mutantes de Akt2 y Akt3 o si existe especificidad de isoformas.

Encontrar una terapia eficiente para pacientes TNBC, sobre todo en el marco de la pandemia de COVID-19, es una necesidad médica no satisfecha y resalta la urgencia de encontrar nuevos marcadores de pronóstico y/o terapias específicas. Por ende, el objetivo general de nuestro trabajo es estudiar el cross- talk entre Shp2, c-Src y las vías de UPR y la vía de Akt en el desarrollo de TNBC. Nos planteamos entonces los siguientes objetivos específicos (OE):
OE1: Elaborar y estudiar in silico una red de asociaciones proteína-proteína y de asociaciones proteínas-fármacos terapéuticos que vincule a Shp2, c-Src, y las vías de UPR a la vía de Akt, caracterizando la red por la presencia de reguladores de la progresión de TNBC y blancos de drogas terapéuticas utilizables en el tratamiento de TNBC en el contexto de la COVID-19.
OE2: Evaluar los niveles de expresión, de fosforilación (activación), y localización de Akt y sus sustratos en células con diferentes niveles de actividad de los interactores mencionados y de otras proteínas relevantes resultantes del OE1.
OE3: Evaluar la expresión y actividad de los interactores mencionados y otras proteínas relevantes al desarrollo de TNBC resultantes del OE1 en células con diferentes niveles de actividad de Akt.
OE4: Evaluar el rol de Akt y los interactores descriptos en OE1, y su posible interacción, en procesos relacionados a TNBC: EMT y resistencia a quimioterapia. Evaluar el efecto de potenciales drogas terapéuticas resultantes del OE1 en dichos procesos de TNBC, en el contexto de la COVID-19, ya sea solas o en combinación con inhibidores de Akt.

La respuesta a proteínas mal plegadas (Unfolded Protein Response o UPR) es una respuesta homeostática que involucra la activación de tres vías paralelas (IRE1, PERK y ATF6) y que se dispara ante la acumulación de proteínas mal plegadas en el retículo endoplásmico. En condiciones de estrés de retículo, la UPR induce el silenciamiento traduccional, la activación transcripcional de maquinaria de plegado molecular, y estimula tanto la secreción como la degradación de proteínas para intentar compensar el estrés, restablecer la homeostasis y promover la supervivencia celular en el corto plazo. Eventualmente, de no alcanzarse esta compensación, se dispara la apoptosis de la célula. Las células cancerígenas, sin embargo, evitan este destino y en cambio explotan la UPR para promover la proliferación y la metástasis, contribuyendo además al desarrollo de quimioresistencia. Dada la importancia de la UPR en la regulación del destino celular y de la homeostasis, no es sorprendente que su desregulación haya sido reportada en diferentes neoplasias malignas. Es en este contexto que en los últimos años la UPR se transformó en un blanco terapéutico atractivo para muchos tipos de cáncer. Los microambientes tumorales se caracterizan por ser hipóxicos y ácidos. Esto afecta la progresión e invasión tumoral, la metástasis y las respuestas de los tumores a la radiación y la quimioterapia. Por este motivo, nos proponemos caracterizar la dinámica temporal de activación de las vías de UPR en condiciones de acidosis, utilizando como modelo celular las líneas tumorales HeLa Kyoto y MCF-7 estimuladas mediante la acidificación del medio, y empleando reporteros fluorescentes de cada una de las vías. Esta técnica, a diferencia de las que estiman un promedio basado en una población celular, nos permite observar y caracterizar la variabilidad célula-célula (conocida como heterogeneidad fenotípica), con el fin de entender por qué células aparentemente idénticas, expuestas a las mismas condiciones extracelulares y estímulos, responden de manera distinta. El grado de variación célula-célula en los patrones de activación de las vías de señalización celular puede estar bajo control genético, y este patrón de activación puede correlacionar con fenotipos tan importantes como la sensibilidad de cada célula a una determinada droga antitumoral o al compromiso celular hacia la proliferación, el arresto, la diferenciación o la apoptosis El objetivo general de nuestro plan de trabajo es estudiar y caracterizar la dinámica temporal de activación de las vías de UPR en condiciones de acidosis en células vivas y en tiempo real para correlacionarla con la muerte o supervivencia de dichas células en modelos tumorales en los que se ha reportado activación o inhibición de estas vías. En este plan se proponen los siguientes objetivos específicos (OE):
OE1: Realizar una mutagénesis dirigida en nuestro reportero inducible de la vía IRE1 de UPR (pCDNA3-hsXBP1sCFP), para reemplazar el aminoácido Met del codón de iniciación de CFP por el aminoácido Val, con el fin de reducir los niveles de expresión basal de CFP.
OE2: Estudiar, caracterizar y cuantificar la dinámica de activación de cada reportero en diferentes líneas celulares tumorales transfectadas transitoriamente con cada una de las construcciones descriptas anteriormente y estimuladas con soluciones cuyo pH esté dentro del rango del pH de los microambientes tumorales para generar estrés de RE y por ende activación de la UPR.
OE3: Generar líneas celulares Hela Kyoto que expresen de manera estable y conjunta los tres reporteros fluorescentes de ATF6, IRE1 y PERK/eIF2α para correlacionar la dinámica de activación integrada de las tres vías con el destino celular observado.

Existe una gran controversia sobre los potenciales efectos toxicológicos de los herbicidas, habiendo estudios que dan cuenta de su impacto sobre los distintos componentes ecosistémicos, incluyendo desde las comunidades microbianas edáficas hasta la salud de los humanos.

El objetivo general del plan es evaluar los potenciales efectos toxicológicos ocasionados sobre el ambiente y la salud humana de algunos herbicidas usados en Argentina. Se busca estudiar, de manera comparativa, los efectos toxicológicos de 3 herbicidas: Roundup (glifosato), Flex (fomesafen) y Acuron Uno (biciclopirona). En particular, se propone:

(1) Evaluar el impacto de estos herbicidas sobre la activación de dos vías vinculadas al estrés, supervivencia, proliferación y muerte celular en líneas celulares humanas: Akt y UPR;

(2.a) Analizar el efecto de estos herbicidas sobre la estructura y la actividad de las comunidades microbianas en suelos expuestos, y

(2.b) detectar microorganismos indígenas capaces de biodegradar los herbicidas, para aislarlos y caracterizarlos. Dentro de las vías de señalización celular, la vía de Akt y la de respuesta a proteínas mal plegadas (Unfolded Protein Response: UPR) poseen roles regulatorios claves, pudiendo determinar el destino de una célula bajo condiciones específicas.

La desregulación de ambas vías se ha vinculado al desarrollo de distintos tipos de cánceres en humanos. Para estudiar el impacto de estos herbicidas sobre la vía de Akt, se evaluará su localización subcelular y la de sus sustratos fosforilados en células provenientes de líneas celulares normales y tumorales tratadas a diferentes concentraciones y tiempos de incubación con cada herbicida. Se procederá del mismo modo para analizar el impacto de los herbicidas sobre UPR. En relación al estudio del impacto de los herbicidas sobre la diversidad microbiana y la sucesión de microorganismos de la comunidad, se estudiarán suelos de ensayos a campo mediante técnicas moleculares. Para ello, se realizará secuenciación masiva identificando cambios de abundancia de bacterias y de hongos en series temporales. Por otro lado, se buscará aislar microorganismos degradadores de los herbicidas provenientes de muestras de suelos sometidos a los mismos usando placas de medio mínimo con cada herbicida como única fuente de carbono. Una vez obtenidos los cultivos puros de las cepas degradadoras, se determinará la cinética de degradación y se procederá a su caracterización fenotípica e identificación molecular.

Cerca del 10% de las muertes humanas se deben al cáncer. Dado que el cáncer está asociado a la acumulación de errores que ocurren durante la duplicación celular, la probabilidad acumulada de desarrollar tumores avanza a lo largo de la vida de un ser humano. Tal es así que el 95% de los casos de cáncer se dan en individuos de más de 35 años. Si bien sería de esperar que animales voluminosos con un mayor número de células presenten mayores niveles de cáncer, la paradoja de Peto muestra que a nivel de especie, la incidencia de cáncer no parece correlacionarse con el número de células en un organismo. Por ejemplo, la incidencia del cáncer en los seres humanos es mucho más alta que la incidencia del cáncer en las ballenas, a pesar del hecho de que una ballena tiene muchas más células que un humano. Pese a que el cáncer usualmente es visto como neutral en términos de selección natural, hoy se sabe que no todas las especies tienen cáncer y que incluso existen especies con gran propensión a desarrollar tumores y otras que parecen tener resistencia a desarrollar cáncer. Nuestra hipótesis de trabajo es que la incidencia del cáncer en cada especie puede ser finamente modulada por la evolución, dependiendo de la forma en que se interrelacionan los individuos de dicha especie y afectando el tamaño o la tasa de crecimiento de una población o su robustez frente a perturbaciones del ambiente. Los objetivos de este proyecto son:
OE1: Explorar la bibliografía existente sobre cáncer y senescencia, vinculando ambos fenómenos y sintetizando las principales teorías sobre su aparición, incidencia y posible rol en la evolución.
OE2: Analizar los mecanismos moleculares de resistencia al cáncer en diferentes especies buscando estudiar si existen relaciones filogenéticas entre ellos y si existen patrones de comportamiento y de longevidad comunes entre especies resistentes al cáncer.
OE3: Modelar el comportamiento en el tiempo de poblaciones de especies competitivas y cooperativas con diferente grado de mortalidad por senescencia o cáncer, basándonos en modelos previamente publicados.

El presente proyecto se propone conceptualizar el subsistema de acumulación sojero en la Argentina a través de un enfoque de sistemas socio-ecológicos, a partir de la integración de aportes de las ciencias sociales (respecto a las dimensiones social y económica) y de las ciencias exactas y naturales (respecto a las dimensiones ambiental, ecológica y biomédica, a las cuales se le agrega un eje que atraviesa trasversalmente el proyecto y que es el uso de matemática aplicada, específicamente de herramientas de modelado computacional, simulación y física de la información). Para ello, se proponen tres objetivos específicos. El primer objetivo consiste en analizar los principales componentes del sistema y sus interacciones y realizar un análisis de la dinámica socio-ecológica para identificar la ocurrencia de trampas socio-ecológicas basadas en la emergencia de nuevas tecnologías (gilded traps). Se estudiarán para ello las transformaciones socio-territoriales ocurridas a partir de las transformaciones del subsistema sojero, indagando en los procesos de diálogo, negociación y conflicto en torno al uso y la apropiación del territorio y los bienes naturales. Asimismo, se evaluará el impacto del subsistema sojero en relación con los cambios de uso del suelo y la pérdida de capital natural, identificando los servicios ecosistémicos afectados, así como las externalidades que repercuten negativamente sobre la sustentabilidad del mismo. El segundo objetivo se centra en identificar las relaciones jerárquicas de planificación económica entre los principales actores del subsistema sojero, a través de un diagnóstico de las principales variables que afectan a la tasa de ganancia de las distintas unidades económicas (capital comprometido, condiciones de acceso al crédito, posición en el mercado, capacidad de innovación y otras). El tercer objetivo, por su parte, trata de analizar si se presentan diferencias significativas en el número de casos detectados de cáncer en poblaciones cercanas a áreas de fumigaciones con herbicidas en comparación con pueblos alejados de estas áreas, a partir del uso de datos provenientes de poblaciones rurales de la provincia de Santa Fe. De manera complementaria, se estudiarán mediante modelos celulares y animales el impacto de diferentes herbicidas y formulaciones sobre la viabilidad celular y el comportamiento, a partir del uso de reporteros fluorescentes y marcadores moleculares para la activación de diferentes vías de estrés, mitogénicas, de muerte celular y autofagia en líneas celulares en cultivo y mediante diseños experimentales que permiten evaluar el efecto de dichos compuestos sobre la consolidación, la persistencia y la reconsolidación de la memoria en el modelo de cangrejo. El estudio del subsistema de acumulación sojero desde la perspectiva interdisciplinaria planteada en esta propuesta contribuirá a identificar y proponer resoluciones a tensiones e incompatibilidades presentes en los plazos corto, mediano y largo, entre a) las decisiones de cultivo de las empresas de capital agropecuarias (las cuales están basadas en la maximización de sus tasas de ganancias), b) la conservación y recuperación de bienes naturales; c) la conservación y mejora de la salud de la población.

Los planes nacionales de ciencia, tecnología e innovación introdujeron la definición de temas estratégicos para las investigaciones en Argentina, con particular impacto sobre el CONICET. Se pretendía que fueran orientaciones a la investigación que contribuyeran al desarrollo del país. Sin embargo, en la definición misma de lo “estratégico” subyacen gran cantidad de debates no saldados y que pueden ser abordados desde distintas disciplinas e incluso, desde sus intersecciones. Estos debates plantean interrogantes sobre el desarrollo en países periféricos, el rol de la ciencia en ese desarrollo o en su vínculo con el sistema capitalista. En términos más generales, se abre el interrogante sobre la posibilidad de planificar la producción de conocimiento y, específicamente, si los temas estratégicos son una herramienta útil para esto y quién debe definirlos. En nuestro trabajo intentaremos adentrarnos en estos debates poniendo el foco en un problema puntual que se desprende de este planteo: ¿Cómo se define qué línea de investigación es estratégica? Nuestro enfoque presupone un problema más general: ¿puede una decisión política ser independiente de las relaciones de producción capitalistas? Buscaremos responder a esto analizando el caso testigo de la investigación nacional en cáncer en el marco de la producción científica mundial durante los últimos 20 años. Nos proponemos aquí hilvanar las redes de producción de conocimiento sobre cáncer a los fines de mostrar que la selección de este último como tema estratégico no responde tanto a problemas locales o específicos del desarrollo, sino a la influencia de grandes farmacéuticas y de las agendas científicas de los países centrales. A tal fin, a partir de un análisis de las redes de co-publicación científica y co-patentamiento, ubicamos el lugar del CONICET en las redes globales de producción científica y tecnológica en cáncer, distinguiendo el período anterior y posterior a la definición de las mencionadas líneas estratégicas. ¿Quiénes son las instituciones y empresas con las cuales se vincula el CONICET antes y después de la definición de este tema como estratégico? Adicionalmente, estudiaremos también qué se privilegia a la hora de investigar sobre estos temas mediante un análisis lingüístico de las publicaciones y vincularemos los resultados alcanzados con los diferentes réditos económicos que cada alternativa potencialmente aporta. Desarrollamos la hipótesis de que los temas estratégicos son la expresión de una influencia pre-existente, representada en los organismos de investigación de los países centrales y multinacionales, y en los capitales más poderosos del subsistema farmacéutico.

En este proyecto se pretenden analizar los fundamentos, lógicas y motivaciones que subyacen al desarrollo de la Ciencia y Tecnología (CyT) en los países periféricos y en particular en la Argentina. En concreto, se estudiará la relación entre el trabajo en CyT y el modo de producción actual, así como las concepciones respecto del para qué de la CyT y las corrientes de pensamiento en torno al para quién de la CyT, las cuales implícita o explícitamente conllevan diferentes orientaciones para la acción política. Para ello, se utilizará como ejemplo paradigmático el caso de la biología molecular, una de las disciplinas “calientes” de la ciencia básica en términos del capital invertido en su financiación, de la cantidad y prestigio de sus publicaciones, así como en relación con el impacto mediático de dicha disciplina. Si bien enfocado en esta área de la ciencia, el análisis pueda posiblemente ser extrapolable, en términos generales, a otras disciplinas de las ciencias naturales.
Independientemente del complejo y heterogéneo imaginario de los actores y actrices del sistema de CyT, de las diferentes expectativas y representaciones sociales, así como de los discursos adoptados por autoridades institucionales, se hará foco en los mecanismos, reglas y dispositivos de financiación y control del sistema de CyT, y en particular los que se aplican a la biología molecular en la Argentina. Se problematizarán, en particular, los discursos vinculados con los episodios de ajuste, recortes y despidos en el sector de CyT que se dieron entre 2015 y 2019 en el país. El camino de abordaje involucrará i) una revisión del concepto de trabajo enajenado de Marx y su aplicabilidad al trabajo en biología molecular; ii) el lugar de la tecnología en el proceso de producción capitalista y como vehículo de dominación del trabajador; iii) la concepción de la tecnología como un simple medio neutral que puede ser usado con distintos fines ya sea dependiendo del modo de producción en el que se enmarca; y iv) las posibilidades emancipatorias en relación al rol de la CyT.

En este trabajo pretendo retomar el problema que Freud denominó el Malestar en la Cultura. Freud plantea que la insatisfacción del ser humano se debe a que mientras más se desarrolla la cultura, más crece el malestar. El malestar en la cultura explicita el sometimiento de la civilización a las necesidades económicas, que imponen un pesado tributo al deseo, a la felicidad, a la sexualidad. Mi hipótesis de trabajo plantea que el malestar no es producto de la civilización o la cultura humanas, en términos abstractos y universales, sino que es el capitalismo -como red global de poder- el causante del malestar generalizado. El malestar, a diferencia de lo que argumenta Freud, parece no convenir a todos los individuos por igual: en un sistema-mundo capitalista/patriarcal moderno/colonial los procesos económicos, políticos y culturales son determinados por un sector minoritario privilegiado bajo un sistema de dominación que determina malestares que recaen en gran medida sobre los sectores oprimidos, es decir sobre las grandes mayorías. Bajo esta hipótesis, cultura capitalista y malestar son una y la misma cosa, son indisociables, porque se manifiestan como un cáncer, una enfermedad que se desarrolla a nivel social y planetario. El trabajo se encuentra dividido en 3 dimensiones: 1. Naturaleza del cáncer como capitalismo celular. 2. Cultura capitalista como cáncer social y ambiental. 3. Ontología del cáncercapitalismo: esbozos para su superación a través de una cultura libertaria. El primer objetivo de este trabajo será reconstruir la génesis y el desarrollo del cáncer como un proceso de tipo capitalista a escala microevolutiva, utilizando para ello términos de la economía política y la filosofía de la cultura. El segundo objet ivo analiza la cultura capitalista desde la perspectiva de un cáncer social y ambiental. El tercer objetivo será justificar de modo transdisciplinario la analogía entre capitalismo y cáncer para delinear los fundamentos de una ontología del cáncercapitalismo y de su superación contracultural a través de una alternativa libertaria.