Mecanismos Moleculares de la Metástasis

En Argentina, la principal causa de muerte en mujeres es el cáncer de mama, según el Instituto Nacional del Cáncer.
Existen distintos subtipos de cáncer de mama y cada uno se trata clínicamente diferente. Nuestro laboratorio trabaja con el subtipo triple negativo (TNBC), es decir que no presenta los marcadores moleculares para los cuales existen actualmente terapias especificas. Por lo tanto, se trata principalmente con quimioterapia. Lamentablemente el 35% de las pacientes resultan resistentes a esta terapia y el tumor vuelve en forma de metástasis, siendo esta forma aun más difícil de tratar. Por esta razón, la determinación de marcadores moleculares y blancos terapéuticos específicos es una necesidad médica no satisfecha en TNBC.

Nuestra pregunta motor consiste en investigar los mecanismos moleculares a través de los cuales las células tumorales logran evadir este tratamiento y establecer metástasis. Para ello estudiamos la regulación y función de un factor de transcripción, llamado Runx1, que regula la expresión de genes que puede controlar el destino celular en células epiteliales mamarias. Para explorar nuestras hipótesis usamos líneas celulares tumorales humanas en cultivo, muestras de pacientes proveniente de un banco de tumores, técnicas de biología molecular y celular.

El cáncer de mama triple negativo (TNBC, del inglés triple negativebreastcancer) es un subtipo de cáncer de mama definido por la ausencia de la expresión de los biomarcadores/blancos terapéuticos más comunes en cáncer de mama, como ser: el receptor de estrógeno (RE), el receptor de progesterona (RP) y el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2). Debido a esta característica el TNBC es uno de los subtipos más agresivos para el cual aún no existe una terapia específica efectiva, siendo la quimioterapia la opción clínica más usada. La falta de un blanco terapéutico genera un riesgo de recurrencia temprana, entre 1 y 3 años, y un aumento en la tasa de mortalidad dentro de los primeros 5 años, significativamente mayor a los tumores no-TNBC. Inicialmente la mayoría de los TNBC responden a la quimioterapia, sin embargo, el 35% de las pacientes presentan metástasis luego del tratamiento. La identificación de biomarcadores que conlleve a una terapia eficiente para pacientes con TNBC es una necesidad clínica no satisfecha. Por este motivo, un mayor conocimiento de los procesos moleculares que conducen a la resistencia a quimioterapia resulta clave para diseñar terapias estratégicas que ayuden a prevenir el desarrollo de metástasis y, eventualmente, a mejorar la sobrevida de las pacientes.

En particular, el subtipo TNBC está asociado al fenómeno detransición epitelio-mesenquimal (EMT), proceso implicado en la generación de fenotipos celulares más invasivos para promover la metástasis, que podría estar involucrado en la generación de resistencia a quimioterapia en tumores de mama. Esta transición parece estar mediada por la generación/enriquecimiento de células madre tumorales abriendo un nuevo campo de trabajo en la búsqueda de una terapia más eficiente para controlar la resistencia a fármacos observada en TNBC.

Recientemente hemos demostrado que el factor de transcripción RUNX1 es capaz de aumentar la expresión de oncogenes y disminuir la de genes supresores de tumor en líneas celulares TNBC (Recouvreux et al 2016). Además, demostramos que RUNX1 es necesario para la migración celular tumoral en líneas celulares TNBC (Recouvreux et al 2016). Más importante aún, ha sido reportado que la expresión de RUNX1 correlaciona con un peor pronóstico en pacientes que presentan TNBC (Ferrari et al 2014).

Nuestro proyecto de investigación estudia la participación de RUNX1 en procesos de progresión tumoral en TNBC humano.

Las preguntas que nos quitan el sueño son:

• ¿Participa RUNX1 en la generación de resistencia a quimioterapia en TNBC?
• ¿Es RUNX1 relevante en la señalización del receptor de andrógenos en TNBC-LAR?

En nuestro laboratorio usamos muestras de pacientes, líneas celulares en cultivo, biología molecular y celular. Usamos abordajes de pérdida y/o ganancia de función de RUNX1 para evaluar su capacidad oncogénica en TNBC. Nos interesa estudiar los mecanismos moleculares en donde RUNX1 esta involucrado para, en un futuro, intentar controlar la enfermedad.

Colaboramos con otros grupos:
1) Dr. Matías Blaustein, iB3-DeFBMC-UBA
2) Dra. Jennifer Richer, School of Medicine, University of Colorado, USA.
3) Dra Ana Raimondi (IFIBYNE-UBA-CONICET)
4) Dra Claudia Lanari (IBYME-CONICET)

Publicaciones seleccionadas:

• RUNX1 is regulated by androgen receptor to promote cancer stem markers and chemotherapy resistance in triple negative breast cancer. NB Fernández, SM Sosa, JT Roberts, MS Recouvreux, L Rocha-Viegas, JL Christenson, NS Spoelstra, FL Couto, AR Raimondi, JK Richer & N Rubinstein. Cells; 2023 – Special Issue: RUNX Family in Cancer. https://doi.org/10.3390/cells12030444
• Covalent coupling of Spike’s Receptor Binding Domain to a Multimeric Carrier produces a high immune response against SARS-CoV-2. Rubinstein N* and Consortium Anti-covid*. Scientific Report; 2022 https://doi.org/10.1038/s41598-021-03675-0
  *All consortium equally contribution and corresponding authors.
• The interactions of Bcl9/Bcl9L with β-catenin and Pygopus promote breast cancer growth, invasion and metastasis. V Vafaizadeh, D Buechel, N Rubinstein, R Kalathur, L Bazzani, M Saxena, T Valenta, G Hausmann, C Cantu, K Basler and G Christofori. Oncogene; 2021. https://doi.org/10.1038/s41388-021-02016-9
• Parsing β-catenin’s cell adhesion and Wnt signaling functions in malignant mammary tumor progression. D Buechel, N Rubinstein*, N Sugiyama*, Meera Saxena*, Ravi K.R. Kalathur*, F Lüönd, V Vafaizadeh, T Valenta, G Hausmann, C Cantù, K Basler and G Christofori. PNAS; 2021. https://doi.org/10.1073/pnas.2020227118
  *contribuyeron de la misma manera
• Structural and Functional Comparison of SARS-CoV-2-Spike Receptor Binding Domain Produced in Pichia pastoris and Mammalian Cells. Rubinstein N* and Consortium Anti-covid*. Scientific Report; 2020. DOI: 10.1101/2020.09.17.300335
  *All consortium equally contribution and corresponding authors.
• A Pygopus 2-histone interaction is critical for cancer cell de-differentiation and progression in malignant breast cáncer. M Saxena, N Rubinstein*, RK Kalathur*, A Vettiger, N Sugiyama, M Neutzner, M Coto-Llerena, V Kancherla, C Ercan, S Piscuoglio, J Fischer, E Fagiani, C Cantù, K Basler & G Christofori. Cancer Research, 2020. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-19-2910
  *contribuyeron de la misma manera.
• R-spondin3 is associated with basal-progenitor behavior in normal and tumor mammary cells. J M. Tocci, C M. Felcher, M García Solá, M V Goddio, M N Zimberlin, N Rubinstein, et al & E Kordon. Cancer Research; 2018. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-17-2676.
• Angiotensin-(1-7) counteracts the transforming effects triggered by angiotensin II in breast cancer cells. N Cambados, T Walther, K Nahmod, J M Tocci, N Rubinstein, I Böhme, et al & and C Schere-Levy. Oncotarget; 2017. doi: 10.18632/oncotarget.19290.
• RUNX1 and FOXP3 interplay regulates expresión of breast cancer related genes. MS Recouvreux, EN Grasso, PC Echeverria, L Rocha-Viegas, L Castilla, C Schere-Levy, JM Tocci, EC Kordon and N Rubinstein. Oncotarget; 2016. doi: 10.18632/oncotarget.6771.
• Mechanical strain induces involution-associated events in mammary epithelial cells. Quaglino A, Salierno M, Pellegrotti J, Rubinstein N & Kordon EC. BMC Cell Biol. 2009 Jul 17;10(1):55. doi: 10.1186/1471-2121-10-55
• Targeted inhibition of galectin-1 gene expression in tumor cells results in heightened T cell-mediated rejection; A potential mechanism of tumor-immune privilege. Rubinstein N, Alvarez M, Zwirner NW, Toscano MA, Ilarregui JM, Bravo A, et al & Rabinovich GA. Cancer Cell. 2004; 5:241-51. PMID: 15050916.  Artículo seleccionado para el arte de tapa en la edición de su publicación. Comentado en la revista Nature: 2004; 4:328.
• Lista completa en: http://bit.ly/3Ioujgi