Resumen
Nuestro laboratorio se aboca al estudio de las bases moleculares y fisiológicas de la memoria con un enfoque que engloba escalas distintas del fenómeno usando como herramientas una visión fisiológica y comparativa. El proceso en estudio es el almacenamiento de la información y su uso para predecir, principalmente a largo plazo. El uso de varios modelos es una aproximación comparativa en la que tratamos de recurrir a los sistemas idóneos para cada parte del estudio de la memoria. Estamos convencidos de que la ciencia cognitiva puede y debe ser más comparativa en su acercamiento a los fenómenos cognitivos, y que esta aproximación nos acerca a un mejor entendimiento de estos sistemas en humanos. Para llegar a una plena la comprensión de los fenómenos que ocurren durante el almacenamiento de la memoria usamos aportes y escrutinio de muchos niveles: Neurobiología, biología evolutiva y el estudio del comportamiento.
Resumen Científico
Respecto de las escalas como aproximaciones “Botom-Top” estudiamos dinámicas de interacción de macromoléculas en la arquitectura polarizada de las células del sistema nervioso. Históricamente he estudiado la dinámica de los componentes del sistema de señalización del NF-kappa B en el sistema nervioso (Freudenthal y Romano, 2000; Freudenthal et al 2005 y Boccia-Freudenthal, 2007, Figura 1). Este conocimientos sumado a las múltiples funciones del sistema NF-kappa B y su ubicuidad nos ha permitido profundizar en el entendimiento de la comunicación sinapsis-núcleo (Figura 1 B), y comparando sus dinámicas estudiar 1) la fisiología sináptica (Salles et al 2014 y 2015) durante la consolidación de la memoria. Derivado de esta línea es también el estudio de la expresión de superficie de componentes del receptor de glutamato tipo NMDA (Hepp-Salles, 2015) que abrió la puerta a la hipótesis de que el tiempo de maduración de la traza mnésica afecta a como esta se asocia a nuevas memorias. En otra escala, el mismo sistema de activación del NF-kappa B nos permitió entender a nivel sistémico que áreas del cerebro de ratón eran requeridas para la consolidación de memorias aversivas en comparación con memorias apetitivas (de alivio) (Salles et al, 2017). En una aproximación “Top-Bottom” nos proponemos estudiar la memoria en entornos de predacion, para poder entender el aprendizaje en situaciones en que se pone en riesgo la vida, este estudio en invertebrados, se plantea en comparación con el aprendizaje de olor clásico en que no se pone en riesgo la vida. En cuanto a los modelos animales, el estudio de la fisiología sináptica, así como el estudio de los requerimientos de áreas del cerebro para la consolidación de memorias de distinta valencia, se realiza en ratones CF1. El estudio de la maduración de la traza mnesica y su capacidad de integración con memorias nuevas lo estudiamos en dos paradigmas de memoria en el Cangrejo Neohelice granulata. Mientras que el estudio de la memoria en entornos de predacion se hace en la dupla Drosophila melanogaster–Menemerus semilimbatus. El uso de varios modelos es una aproximación comparativa en la que tratamos de recurrir a los sistemas idóneos para cada parte del estudio de la memoria.
Figura 1: Papel del factor de transcripción NF-kappa B en la consolidación y reconsolidación de la memoria de evitación inhibitoria. Adaptado de NF-κB transcription factor role in consolidation and reconsolidation of persistent memories V de la Fuente, N Federman, G Zalcman, A Salles, R Freudenthal, and A Romano. Front Mol Neurosci. 2015; 8: 50.
Líneas de investigación
Papel de la regulación de la composición sináptica por acetilación de proteínas en la consolidación de la memoria de largo término en ratón.
Figura-2 : Inmunofluorescencia de cultivo de neuronas hipocampales.
Objetivo: Estudiar la acetilación de proteínas sinápticas y de histonas durante la consolidación de la memoria. De manera de entender cómo esta modificación post traduccional regula la presencia de proteínas clave como receptores y proteínas de anclaje en las sinapsis involucradas. Este proyecto aborda esta vía de señalización en condiciones fisiológicas para poder entender cómo el clearence de proteínas sinápticas es regulado por la actividad antagónica de acetiltransferasas de lisinas (KATs) y deacetilasas de lisina (KDACs). Este estudio posee relevancia para entender de la consolidación de la memoria y los efectos mnésicos observados en varias enfermedades en las que la acetilación de proteínas sinápticas está alterada.
Estudio del rol de NF-kappa B en los circuitos neuronales involucrados en la consolidación y reconsolidación de una memoria de tipo apetitiva.
Objetivo: Estudiar el rol de NF-kappa B en la consolidación y reconsolidación de una memoria de tipo apetitiva, determinar las áreas cerebrales y las conexiones del circuito neuronal involucrado en dicha memoria.
“Dinámica de la memoria con aprendizajes secuenciales. Rol de la expresión de superficie del receptor de NMDA”.
Figura 3: Arriba cangrejo Neohelice granulata en su ambiente (izq). Entrenamiento de preferencia de lugar (der). Abajo entrenamiento de de memoria contexto-señal.
Objetivos: El objetivo central de este proyecto de investigación consiste en investigar si los distintos niveles de expresión superficial del receptor de tipo NMDA en Neohelice granulata afecta el aprendizaje sucesivo de dos tipos de memorias dependientes de este receptor. Se quiere ver qué ocurre con la retención de la primera memoria al exponer a los animales a un segundo aprendizaje a distintos tiempos luego del entrenamiento de la primera. Siendo este segundo aprendizaje de similar integración sensorial o completamente distinto.
Revisión de la memoria de miedo en Drosophila melanogaster: similitudes y diferencias entre el shock eléctrico y un entorno de predación.
Figura 4: Araña y arena de entrenamiento de Drosophila.
Objetivos: 1. Definir qué grupos neuronales son reclutados en la formación de la memoria de miedo generada en un entorno de predación. 2. Evaluar si la plasticidad sináptica que subyace a esta memoria es dependiente de la cascada de señalización que incluyen la actividad de rutabaga, dunce, PKA, etc. 3. Comparar los resultados obtenidos en el paradigma de miedo a la predación con los de la memoria aversiva por shock eléctrico (por bibliografía y por experimentos en el laboratorio) en términos de grupos y mecanismos neuronales involucrados.
Integrantes:
Sebastian Rivas
Estudiante Doctorado
sebasrivas.2021@gmail.com
Eugenia Samman
Estudiante Doctorado
mariaeugeniasamman@gmail.com
Publicaciones:
1: Freudenthal RAM, Romano A, Baez MV. Editorial: Changes in Molecular Expression After Memory Acquisition and Plasticity. Looking for the Memory Trace. Front Mol Neurosci. 2020 Apr 3;13:50. doi: 10.3389/fnmol.2020.00050. PMID: 32317930; PMCID: PMC7146821.
2: Salles A, Krawczyk MDC, Blake M, Romano A, Boccia MM, Freudenthal R. Requirement of NF-kappa B Activation in Different Mice Brain Areas during Long- Term Memory Consolidation in Two Contextual One-Trial Tasks with Opposing Valences. Front Mol Neurosci. 2017 Apr 7;10:104. doi: 10.3389/fnmol.2017.00104. PMID: 28439227; PMCID: PMC5383659.
3: Hepp Y, Salles A, Carbo-Tano M, Pedreira ME, Freudenthal R. Surface expression of NMDA receptor changes during memory consolidation in the crab Neohelice granulata. Learn Mem. 2016 Jul 15;23(8):427-34. doi: 10.1101/lm.041707.116. PMID: 27421895; PMCID: PMC4947233.
4: de la Fuente V, Federman N, Zalcman G, Salles A, Freudenthal R, Romano A. NF- κB transcription factor role in consolidation and reconsolidation of persistent memories. Front Mol Neurosci. 2015 Sep 9;8:50. doi: 10.3389/fnmol.2015.00050. PMID: 26441513; PMCID: PMC4563083.
5: Salles A, Boccia M, Blake M, Corbi N, Passananti C, Baratti CM, Romano A, Freudenthal R. Hippocampal dynamics of synaptic NF-kappa B during inhibitory avoidance long-term memory consolidation in mice. Neuroscience. 2015 Apr 16;291:70-80. doi: 10.1016/j.neuroscience.2015.01.063. Epub 2015 Feb 7. PMID: 25659345.
6: Sol Fustiñana M, de la Fuente V, Federman N, Freudenthal R, Romano A. Protein degradation by ubiquitin-proteasome system in formation and labilization of contextual conditioning memory. Learn Mem. 2014 Aug 18;21(9):478-87. doi: 10.1101/lm.035998.114. Erratum in: Learn Mem. 2014 Nov;21(11):646. PMID: 25135196; PMCID: PMC4138359.
7: Salles A, Romano A, Freudenthal R. Synaptic NF-kappa B pathway in neuronal plasticity and memory. J Physiol Paris. 2014 Sep-Dec;108(4-6):256-62. doi: 10.1016/j.jphysparis.2014.05.002. Epub 2014 May 20. PMID: 24854662.
8: Hepp Y, Tano MC, Pedreira ME, Freudenthal RA. NMDA-like receptors in the nervous system of the crab Neohelice granulata: a neuroanatomical description. J Comp Neurol. 2013 Jul 1;521(10):2279-97. doi: 10.1002/cne.23285. PMID: 23238970.
9: Yang M, Carbó Tano M, Freudenthal R, Hermitte G. Characterization of the cardiac ganglion in the crab Neohelice granulata and immunohistochemical evidence of GABA-like extrinsic regulation. Arthropod Struct Dev. 2013 Jan;42(1):17-25. doi: 10.1016/j.asd.2012.09.002. Epub 2012 Sep 14. PMID: 22986313.
10: de la Fuente V, Freudenthal R, Romano A. Reconsolidation or extinction: transcription factor switch in the determination of memory course after retrieval. J Neurosci. 2011 Apr 13;31(15):5562-73. doi: 10.1523/JNEUROSCI.6066-10.2011. PMID: 21490196; PMCID: PMC6622842.
11: Fustiñana MS, Ariel P, Federman N, Freudenthal R, Romano A. Characterization of the beta amyloid precursor protein-like gene in the central nervous system of the crab Chasmagnathus. Expression during memory consolidation. BMC Neurosci. 2010 Sep 1;11:109. doi: 10.1186/1471-2202-11-109. PMID: 20809979; PMCID: PMC2940927.
12: Boccia M, Freudenthal R, Blake M, de la Fuente V, Acosta G, Baratti C, Romano A. Activation of hippocampal nuclear factor-kappa B by retrieval is required for memory reconsolidation. J Neurosci. 2007 Dec 5;27(49):13436-45. doi: 10.1523/JNEUROSCI.4430-07.2007. PMID: 18057202; PMCID: PMC6673108.
